Pathogenese

Hormonstörungen beim PCOS

Obwohl die Erstbeschreibung dieses Krankheitsbildes in das Jahr 1721 zurückreicht, sind die zu Grunde liegenden Ursachen bis heute unklar. Ein Zusammenspiel von genetischen Faktoren und Umwelteinflüssen wird angenommen, wobei bisher kein Schlüsselmechanismus gefunden werden konnte, der die Pathogenese des PCOS bis ins Detail erklären kann. Bis dato gesichert scheint, dass sich in der Entwicklung des PCOS mehrere endokrinologische Störungen in einem circulus vitiosus verstärken. PCOS-Patientinnen weisen typischerweise eine Verschiebung des Verhältnisses von Luteinisierendem Hormon (LH) zu Follikel-stimullierendem Hormon (FSH) auf. Dieser erhöhte LH/FSH Quotient resultiert sowohl aus einer erhöhten LH-Puls-Frequenz, als auch aus einer erhöhten LH-Puls-Amplitude. Der erhöhte LH-Spiegel fördert die Steroidbiosynthese in den ovariellen Thekazellen. Die vermehrt sezernierten Androgene werden zum Teil im Fettgewebe durch Aromatisierung in Östrogene umgewandelt, die durch ihre azyklische Bildung und Ausschüttung zu einer gesteigerten hypophysären LH-Sekretion führen und so den bestehenden Mechanismus erhalten. Studien beschreiben zudem ein gestörtes negatives Feedback der hypophysären LH-Sekretion auf die Hyperandrogenämie. In der Nebenniere kommt es ebenfalls zu einer gesteigerten Androgensynthese. Als weiterer Mechanismus in der Entstehung der Hyperandrogenämie beim PCOS ist die verminderte Bildung des Sex-hormon-binding Globulin (SHBG) in der Leber zu nennen, die zu einer Erhöhung biologische aktiver Androgene führt.

Insulinresistenz und Adipositas beim PCOS

Die Insulinresistenz des PCOS führt kompensatorisch zu einer vermehrten Insulinfreisetzung. Die so entstehende Hyperinsulinämie verstärkt die vorbestehende Hyperandrogenämie, einerseits durch direkte Steigerung der ovariellen Androgenproduktion, andererseits durch vermehrte hypophysären LH-Freisetzung die am Ovar ebenfalls zu einer gesteigerten Hormonproduktion führt.

Insulin hemmt zudem die Bildung des Bindungsproteins SHBG in der Leber und stimuliert an der Nebenniere eine zusätzliche Bildung männlicher Geschlechtshormone.

Bei PCOS-Patientinnen scheinen nicht nur die absolute Menge zugeführter Kalorien, sondern die Zusammensetzung der Nahrung, körperliche Aktivität und insbesondere genetische Faktoren die Adipositas zu beeinflussen. Eine Studie von Wright et. al. (2004) zeigte, dass normalgewichtige Frauen mit PCOS im Mittel weniger Kalorien zu sich nahmen als normalgewichtige Frauen ohne PCOS. Ein Vergleich unterschiedlicher PCOS-Populationen ergab, dass die Prävalenz einer Adipositas in Italien unter PCOS-Frauen niedriger ist als in den Vereinigten Staaten, obwohl die Gesamtmenge an zugeführten Kalorien sich nicht signifikant unterschied (Carmina et. al. 2003). Die Ernährung unterschied sich lediglich in dem höheren Anteil gesättigter Fettsäuren bei den amerikanischen Patientinnen.

Genetik

Obwohl die Erkrankung schon seit dem 18. Jahrhundert bekannt ist, sind die Ursachen des PCOS weiterhin ungeklärt. Es gibt Hinweise auf eine genetische Komponente, da familiäre Häufungen beobachtet werden. So haben Töchter gehäuft Mütter oder Schwestern mit PCOS oder Väter und Brüder mit frühzeitige einsetzender androgenetischer Alopezie.

Ethnische Unterschiede im klinischen Erscheinungsbild geben ebenfalls Hinweise auf einen genetischen Hintergrund des PCOS. Die Heterogenität des Krankheitsbildes mit verschiedenen klinischen Ausprägungen, die unterschiedlichen Definitionen, das Fehlen eines klar definierten männlichen Phänotyps und der offensichtlich komplexe Vererbungsmechanismus erschweren die Identifizierung der an der Entstehung des PCOS beteiligten Gene. Zudem stehen keine geeigneten Tiermodelle zur Verfügung, die zur Untersuchung genetischer Aspekte dieser Erkrankung herangezogen werden können.

Wenngleich das PCOS eine familiäre Häufung zeigt, mangelt es aufgrund der dargestellten Probleme bislang an Kopplungsanalysen. Auf der Suche nach möglichen Kandidatengenen werden zur Zeit folgende Systeme untersucht: Die Signalkaskade des Insulins (Insulin-Rezeptor-Substrat-1 und -2, Insulin-Rezeptor, Insulin-Promotor), Einflussfaktoren der Insulinresistenz (PPARg, PON1), der Fettstoffwechsel/ Ernährung (Leptin, Ghrelin, Adiponectin, GNAS1), Nebennierenenzyme (CYP 11a, 3ß-HSD Typ 1 und 2, 17ß-HSD), das Ovar beeinflussende Faktoren (Inhibin, Follistatin, IGF1, IGF2) und andere (Calpain 10, IL6, TNFα).